劉斯洋、徐訊、金鑫（從左至右）在實(shí)驗(yàn)室

中國(guó)人乙肝病毒攜帶率更高？南方人免疫力更強(qiáng)？攜帶某種基因更容易懷上雙胞胎？這些有關(guān)中國(guó)人群基因遺傳的問(wèn)題，如今都有了科學(xué)依據(jù)，相關(guān)研究成果日前發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊《細(xì)胞》雜志上。

這是一項(xiàng)由中國(guó)科學(xué)家主導(dǎo)，歷時(shí)兩年完成，迄今為止最大規(guī)模的中國(guó)人基因組學(xué)大數(shù)據(jù)研究成果。研究團(tuán)隊(duì)來(lái)自深圳華大，科學(xué)家通過(guò)對(duì)14余萬(wàn)中國(guó)人的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行深入研究，首次揭秘了中國(guó)人群基因遺傳的諸多特征，填補(bǔ)了大規(guī)模中國(guó)人基因組學(xué)研究領(lǐng)域的眾多空白。

■我國(guó)南北方人群部分基因頻率有明顯差異

“北方飄雪你穿著秋褲,南方的我正‘風(fēng)餐露宿’。”一句調(diào)侃，道出了我國(guó)南北氣候的差異。

不過(guò)我國(guó)的南北差異可不僅僅體現(xiàn)在氣候上，也體現(xiàn)在人群的遺傳規(guī)律上。但長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)，由于實(shí)驗(yàn)研究抽樣不充分，導(dǎo)致我們對(duì)自身的遺傳特征認(rèn)識(shí)不多。

“你知道嗎？受遺傳背景和氣候、飲食、病原體等環(huán)境因素帶來(lái)的自然選擇壓力的影響，我國(guó)南北方人群在部分基因的頻率上也呈現(xiàn)出明顯差異。比如，一些免疫力相關(guān)的基因頻率呈南高北低趨勢(shì)，而部分脂肪代謝相關(guān)的基因正好相反。”該研究的主要負(fù)責(zé)人之一、華大生命科學(xué)研究院母嬰研究所副所長(zhǎng)金鑫博士告訴記者，借助14余萬(wàn)份基因檢測(cè)數(shù)據(jù)，研究小組成功構(gòu)建了包含904萬(wàn)個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)在內(nèi)的中國(guó)人基因頻率數(shù)據(jù)庫(kù)（CMDB），并在此基礎(chǔ)上分析出差異化的南北遺傳特征。

為什么北方人脂肪代謝率更高，而南方人免疫力更強(qiáng)呢？金鑫表示，可能是因?yàn)楣糯谥袊?guó)北方、西北地區(qū)如新疆、青海和內(nèi)蒙古等省份，蔬菜獲取相對(duì)比較困難，因而生活在這些地區(qū)的人們?nèi)忸悢z入比例較大。因此，促進(jìn)脂肪代謝率的等位基因在這些地區(qū)呈現(xiàn)明顯富集的趨勢(shì)。而在古代，中國(guó)南方自然環(huán)境惡劣，病原微生物尤其是瘧疾盛行，因此對(duì)于生存于該地區(qū)的人在免疫力方面有較高的要求。

基因頻率的南北差異，還體現(xiàn)為南北人群疾病譜的不同。比如，南方人特別是兩廣和云南地區(qū)，地中海貧血（簡(jiǎn)稱“地貧”）的發(fā)病概率較高，而北方人白化病的發(fā)病率更高。

“目前我們已經(jīng)能夠解釋南方人‘地貧’發(fā)病率較高的原因。這一方面是因?yàn)樽匀贿x擇，攜帶‘地貧’致病基因的人抗瘧疾的能力較強(qiáng)；另一方面，則跟區(qū)域人群的祖源有關(guān)。也就是說(shuō)，雖然中國(guó)南北方人有諸多相似但又有所不同，適應(yīng)環(huán)境和祖先遺傳是差異的主因。但關(guān)于白化病，目前我們的研究雖然發(fā)現(xiàn)了北高南低的遺傳規(guī)律，卻還不能給出充分的解釋，需要進(jìn)一步研究。”金鑫告訴記者。

發(fā)現(xiàn)了疾病譜的差異，衛(wèi)生部門就可以根據(jù)疾病譜制定更加精準(zhǔn)的公共衛(wèi)生防控政策。“比如‘地貧’，利用基因科技的手段，其發(fā)病目前在云南和兩廣地區(qū)已經(jīng)得到了很好的控制。未來(lái)，根據(jù)中國(guó)人基因頻率數(shù)據(jù)庫(kù)，會(huì)有更多地方制定更加精準(zhǔn)的公共衛(wèi)生防控政策，讓更多地方病得到更好的防治。”研究成果第一作者劉斯洋博士向記者解釋。

■測(cè)算身高或可成真

在構(gòu)建中國(guó)人基因頻率數(shù)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上，華大的研究團(tuán)隊(duì)還開展了多種表型的全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)了人的身高、體重、易懷雙胞胎等表型與基因之間的關(guān)聯(lián)。

研究成果的通訊作者、華大生命科學(xué)研究院院長(zhǎng)徐訊博士告訴記者，通過(guò)數(shù)據(jù)分析，研究小組一次性發(fā)現(xiàn)并且驗(yàn)證了48個(gè)與身高顯著相關(guān)的基因位點(diǎn)，以及13個(gè)與身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)顯著相關(guān)的基因位點(diǎn)，包括這些位點(diǎn)在內(nèi)的常見突變位點(diǎn)分別解釋了48%的身高遺傳率以及10%的BMI遺傳率。隨著研究的進(jìn)一步深入，科學(xué)家和算法工程師有可能可以利用這些信息，構(gòu)建一套適合于中國(guó)人的身高預(yù)測(cè)模型，從而通過(guò)基因數(shù)據(jù)推斷出個(gè)人的身高情況。

“不過(guò)測(cè)算身高并不是科學(xué)研究的最終目的。但科學(xué)家在了解了基因跟身高之間關(guān)系之后，可為某些疾病的治療提供更多參考依據(jù)。比如，在發(fā)現(xiàn)人的身高異常和基因突變的關(guān)聯(lián)之后，科學(xué)家可能據(jù)此找出矮小癥治療的靶點(diǎn)或者跟骨質(zhì)發(fā)育相關(guān)的一些新藥靶標(biāo)。當(dāng)然，新藥物的研發(fā)需要較長(zhǎng)時(shí)間，但前期的這些科學(xué)發(fā)現(xiàn)，會(huì)給以后的科學(xué)研究增加更多辨識(shí)。”劉斯洋強(qiáng)調(diào)。

除了揭示身高體重的遺傳特征，研究小組還對(duì)懷孕年齡和雙胎懷孕兩個(gè)表型進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了與懷孕年齡顯著相關(guān)的基因位點(diǎn)。

“女性的生育年齡受社會(huì)因素和生理因素共同影響，其中基因起著關(guān)鍵作用。我們這次大樣本的研究則發(fā)現(xiàn)，女性的生育年齡跟一個(gè)叫EMB的基因有關(guān)。EMB基因型不同的女性，生育年齡的高低存在差異。也就是說(shuō)，一個(gè)人什么時(shí)候‘想’生，很可能要由她的基因說(shuō)了算。”金鑫笑言。

實(shí)際上，基因除了能夠影響一個(gè)人“什么時(shí)候想生”，還能影響這個(gè)人一胎能“生幾個(gè)”。據(jù)劉斯洋介紹，母親的NRG1基因不但影響甲狀腺功能，還能影響生雙胞胎的幾率。如果這個(gè)基因表達(dá)量偏高，不但容易讓人甲狀腺素分泌增加，還容易讓人懷雙胞胎。“與此相關(guān)，一些雙胞胎媽媽脾氣暴躁，也許是因?yàn)镹RG1基因表達(dá)量高導(dǎo)致的甲狀腺素分泌高。”金鑫補(bǔ)充道。

■繪制中國(guó)人群遺傳結(jié)構(gòu)圖，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)“加碼”

構(gòu)建了中國(guó)人群的遺傳結(jié)構(gòu)圖，也是本次研究的另一項(xiàng)重要貢獻(xiàn)。

“根據(jù)研究數(shù)據(jù)，我們繪制了涵蓋31個(gè)省份，包括漢族與36個(gè)少數(shù)民族在內(nèi)的中國(guó)人群精細(xì)遺傳結(jié)構(gòu)圖。實(shí)際上，繪制遺傳結(jié)構(gòu)圖與繪制地圖相似。不同的是，以前我們繪制地圖是按照物理的位置去畫，今天是按照基因的關(guān)系來(lái)畫。遺傳結(jié)構(gòu)圖既體現(xiàn)了漢族與少數(shù)民族群體的遺傳結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，也體現(xiàn)了中國(guó)各省與歐洲、南亞、東亞人群的基因交流程度（或者說(shuō)是通婚程度）。這些特點(diǎn)，證實(shí)了當(dāng)今中國(guó)人的遺傳特征，同時(shí)受到絲綢之路及近代人口大規(guī)模遷徙等因素的多重影響。”徐訊表示。

比如，甘肅以及靠近甘肅省的寧夏和青海等省份，漢族人群體中所含有的歐洲血統(tǒng)高于其他省份，達(dá)到全國(guó)平均水平的1.7倍。對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)的解釋是，這些地區(qū)是古絲綢之路所經(jīng)過(guò)的地方，作為曾經(jīng)的文化和商業(yè)匯聚地，各種血統(tǒng)的人匯聚于此，因而也擁有了更多的繁衍機(jī)會(huì)。

中國(guó)人群遺傳結(jié)構(gòu)圖的繪制，也為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)添加了“砝碼”。

“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)施的關(guān)鍵之一，是要明確所進(jìn)行治療或者診斷人群的基本基因特征。以往科學(xué)家的很多研究，比如藥物的開發(fā)、疾病的診斷等，所使用的都是白種人的數(shù)據(jù)庫(kù)和基因組，然后用很少量中國(guó)人的基因數(shù)據(jù)作為參照，其精準(zhǔn)性就受到了中國(guó)科學(xué)家的質(zhì)疑。以乳腺癌為例，眾所周知影星安吉麗娜·朱莉在基因檢測(cè)之后發(fā)現(xiàn)自己是高危人群，然后就采取了比較激進(jìn)的腫瘤防治策略———切除了雙側(cè)的乳腺和卵巢。那么導(dǎo)致白種人發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提升的基因突變對(duì)中國(guó)人影響如何，是明顯提高致病風(fēng)險(xiǎn)還是影響不大？這需要大數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話。因而在擁有中國(guó)人群的遺傳結(jié)構(gòu)圖之后，未來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)針對(duì)中國(guó)人群的診療方案就能擁有更高分辨率，能夠精準(zhǔn)到每一個(gè)具體人群，這樣就會(huì)有更多的人從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中受益。”金鑫強(qiáng)調(diào)。

■首次揭示中國(guó)人病毒圖譜

在這次發(fā)表的成果中，華大的研究小組還首次全面揭示了中國(guó)人病毒圖譜。

根據(jù)病毒圖譜科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，人體血液中攜帶的病毒也體現(xiàn)了高度的地域性。比如，中國(guó)人血漿的病毒組與歐洲人存在比較大的差異——在歐洲人群中排名前兩位的病毒分別是與皮膚急疹相關(guān)的皰疹病毒7型，以及與鼻咽癌相關(guān)的皰疹病毒4型，而在我國(guó)人群中排在首位的則是乙肝病毒，其感染發(fā)生率大約為2.5%。

在分析病毒易感性和基因型之間的關(guān)系時(shí)，科學(xué)家們還首次發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與皰疹病毒6型易感性極顯著相關(guān)的基因突變。

“可能很多人都對(duì)皰疹病毒6型比較陌生，因?yàn)樗幌癜滩《尽ARS病毒、埃博拉病毒一樣，常常直接危及人的性命。傳統(tǒng)的研究也只是認(rèn)為，這種病毒只會(huì)讓嬰兒和成人長(zhǎng)皮疹、紅斑，多數(shù)患者都會(huì)迅速痊愈。但就在今年6月，國(guó)外有研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表論文表示，看似溫和的皰疹病毒6型竟然與阿爾茨海默癥顯著相關(guān)。”金鑫表示，這項(xiàng)結(jié)果對(duì)阿爾茨海默癥的研究也有重要的參考價(jià)值，如果研究結(jié)果能夠進(jìn)一步得到證實(shí)，會(huì)對(duì)阿爾茨海默癥的防治和藥物研發(fā)帶來(lái)全新的機(jī)遇。

除填補(bǔ)了大規(guī)模中國(guó)人基因組學(xué)研究領(lǐng)域的眾多空白，徐訊表示，華大的這項(xiàng)研究成果還有兩項(xiàng)重要意義。“首先，這標(biāo)志著生命科學(xué)產(chǎn)業(yè)已經(jīng)從單個(gè)樣本的檢測(cè)和診斷，正式進(jìn)入了基因大數(shù)據(jù)時(shí)代；其次，該研究也驗(yàn)證了基于大人群的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究已成為新的科研模式，對(duì)基因組學(xué)大數(shù)據(jù)研究具有開創(chuàng)性價(jià)值。未來(lái)，這些大數(shù)據(jù)深度研究或?qū)⒃谶z傳病診斷、腫瘤研究、藥物研發(fā)等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。”徐訊說(shuō)。

值得一提的是，這是高水平國(guó)際學(xué)術(shù)期刊第一次認(rèn)同在其上發(fā)表基因組學(xué)文章所使用的數(shù)據(jù)僅需保存于深圳國(guó)家基因庫(kù)，而無(wú)需向境外數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行備份。這意味著國(guó)際學(xué)術(shù)期刊對(duì)我國(guó)遺傳資源的充分尊重與認(rèn)同，也代表著中國(guó)已經(jīng)完全有能力與實(shí)力管理并保護(hù)我國(guó)重要的遺傳資源。