那些發(fā)表在頂尖學(xué)術(shù)期刊的潛在靶點(diǎn)后來(lái)怎么樣了？

眼前就有一個(gè)火遍全球的典型——

10月1日，PD-1機(jī)理的發(fā)現(xiàn)獲諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，令人振奮的不僅是它找到了重?fù)裟[瘤細(xì)胞的路徑，還在于以它為理論基礎(chǔ)開(kāi)發(fā)出的O藥、K藥等腫瘤免疫治療藥物早已上市銷(xiāo)售，而且獲批適應(yīng)癥范圍（治療癌癥種類(lèi)）仍在逐步擴(kuò)大。

如果說(shuō)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)“潛在靶點(diǎn)”是在生命“地圖”上劃了一個(gè)“圈”，那么，臨床前成藥性化合物的篩選以及初步功能評(píng)價(jià)與驗(yàn)證，是照著這個(gè)圖上的圈在實(shí)地進(jìn)行從無(wú)到有、從0到1的建設(shè)。

“有著大量新藥創(chuàng)制的美國(guó)，其新藥研發(fā)的‘從0到1’有著成熟的體系。”10月12日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研究員陳曉光向科技日?qǐng)?bào)記者表示，而在我國(guó)，這個(gè)體系近幾年才剛有雛形。

體制和意識(shí)雙捆綁，中國(guó)缺少0到1的推動(dòng)主體

“美國(guó)大藥企內(nèi)部有專(zhuān)業(yè)進(jìn)行最新科研成果搜羅的部門(mén)，有前瞻性地、成建制地購(gòu)買(mǎi)進(jìn)來(lái)進(jìn)行后續(xù)開(kāi)發(fā)。”陳曉光說(shuō)，新藥創(chuàng)制鏈條走到開(kāi)發(fā)這一步，至少需要6個(gè)專(zhuān)業(yè)，角色分工明確：小微企業(yè)根據(jù)基礎(chǔ)理論，海選出大量可能先導(dǎo)化合物，進(jìn)行初步研發(fā)，大企業(yè)購(gòu)買(mǎi)。

而在我國(guó)，鏈條的這一環(huán)接不上——大型制藥企業(yè)不想買(mǎi)、不會(huì)買(mǎi)、不敢買(mǎi)，會(huì)研發(fā)懂理論的小公司幾乎不存在，我國(guó)有些小藥企稱(chēng)為“仿制作坊”更貼切。

另一方面，高水平理論研究多出在體制內(nèi)的高校院所，且很長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)“窩”在實(shí)驗(yàn)室，找不到出口。

“國(guó)外的小微企業(yè)多是科研人員自己辦的。”陳曉光表示，但到目前為止這在我國(guó)才剛剛起步。

一個(gè)對(duì)比能清晰說(shuō)明差距——

2017年，諾貝爾獎(jiǎng)獲得者、美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授布萊恩·科比爾卡來(lái)中國(guó)講座，他講解完自己發(fā)現(xiàn)的毒品成癮分子機(jī)制后，很自然地提起和太太成立了一家公司，要基于新發(fā)現(xiàn)篩選化合物，進(jìn)行藥物前期開(kāi)發(fā)。“我的太太負(fù)責(zé)打理公司事務(wù)，比如和投資人談判等。”科比爾卡說(shuō)，“運(yùn)營(yíng)公司很辛苦，投資也很巨大，我們現(xiàn)在只能做到基本的收支平衡。”

但我國(guó)擁有教職或體制內(nèi)身份的科學(xué)家及科研人員對(duì)于自己創(chuàng)辦公司的事情鮮有提及，經(jīng)常避而不談，在必須提到時(shí)，提法也非常“微妙”，如一些科學(xué)家實(shí)際上是企業(yè)創(chuàng)始人，名片上卻是企業(yè)“首席科學(xué)家”。

對(duì)于科技人員辦企業(yè)是否合規(guī)，目前觀望氛圍濃厚。2015年促進(jìn)科技成果轉(zhuǎn)化法修訂實(shí)施后，科研人員成為新企業(yè)股東的股權(quán)是以獎(jiǎng)勵(lì)的方式授予的。而對(duì)于科研人員進(jìn)入企業(yè)的深度，授權(quán)并不清晰。

此外，具體實(shí)施細(xì)則的落地緩慢和多年來(lái)學(xué)者和商人在人們觀念中的巨大差異，也使得新藥創(chuàng)制從0到1的推動(dòng)主體似有若無(wú)，多數(shù)局限在先行先試的地區(qū)。

“目前國(guó)家提倡科研人員辦企業(yè)，但還有許多實(shí)施細(xì)則需要銜接，如果整個(gè)氛圍改觀，做新藥研發(fā)的小微公司會(huì)大量出現(xiàn)。”陳曉光認(rèn)為，目前的狀況至少還會(huì)持續(xù)5—8年，才有可能促成大量帶著原創(chuàng)成果的醫(yī)藥小微企業(yè)走上向臨床進(jìn)發(fā)的路。

仿制門(mén)檻低，對(duì)短平快的“1到100”趨之若鶩

與門(mén)檻低、失敗少、短平快的仿制藥相比，新藥研發(fā)的平均周期是10—15年，平均投入10億美元左右。多年來(lái)，中國(guó)的制藥產(chǎn)業(yè)更擅長(zhǎng)從1到100的仿制。青蒿素的提取和應(yīng)用恐怕是新藥創(chuàng)制重大專(zhuān)項(xiàng)實(shí)施之前鮮有的、有代表性的從0開(kāi)始的原創(chuàng)新藥。

“仿制藥的投入產(chǎn)出比更高。”有業(yè)內(nèi)人士為記者算了一筆賬，完成一個(gè)新藥前體的開(kāi)發(fā)，最后就算1億元賣(mài)給了大藥企，這期間經(jīng)常是多個(gè)大課題組合作，耗費(fèi)大量人力物力。而開(kāi)發(fā)一個(gè)仿制藥，很可能兩三個(gè)人、兩三個(gè)月就能對(duì)已知化合物或者輔料做些修改，兩三百萬(wàn)元賣(mài)給藥企。這樣一比，后者簡(jiǎn)直是“肥差”。

傾斜的“天平”讓不少科研院所熱衷于去拿能賺到快錢(qián)的橫向課題。“幾乎就是利用國(guó)家的資源為自己賺錢(qián)，并沒(méi)有進(jìn)行原始創(chuàng)新類(lèi)的工作。”該業(yè)內(nèi)人士表示，項(xiàng)目管理者對(duì)于市場(chǎng)大環(huán)境的誘惑和類(lèi)似情況的出現(xiàn)預(yù)估不足，監(jiān)督矯正也不太及時(shí)，造成新藥創(chuàng)制項(xiàng)目實(shí)施中，一些平臺(tái)的示范引領(lǐng)作用并未發(fā)揮出來(lái)。

后來(lái)的制度改革“釜底抽薪”式地阻止了資本和研究者對(duì)“小修小補(bǔ)”仿制的趨之若鶩。

資料顯示，2015年8月藥品一致性評(píng)價(jià)（要求仿制藥證明與原研藥藥效一致）工作實(shí)施時(shí)，在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心排隊(duì)等待審評(píng)的注冊(cè)申請(qǐng)超過(guò)20000件，而實(shí)施之后，大量新藥申請(qǐng)棄審。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心副主任曹彩曾表示：“他們了解自己生產(chǎn)的藥，知道根本通不過(guò)一致性評(píng)價(jià)。”

“去年，中國(guó)加入ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議），藥品監(jiān)管體系將趨于國(guó)際化，所有臨床試驗(yàn)要經(jīng)得起檢查，生產(chǎn)仿制藥的要求和成本變高了。”陳曉光認(rèn)為，仿制藥一側(cè)的天平抬高，可以幫助資源在仿制藥和創(chuàng)新藥間合理配置。“做仿制藥投入變多，將來(lái)價(jià)值卻可能不大，有原創(chuàng)成果的科研人員肯定會(huì)選擇前景更好的原創(chuàng)藥開(kāi)發(fā)。”

真正原創(chuàng)，誰(shuí)不愛(ài)？

去年10月，中國(guó)獨(dú)立研發(fā)、具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的“重組埃博拉病毒病疫苗（腺病毒載體）”獲得新藥證書(shū)。“埃博拉疫苗只有我國(guó)和美國(guó)有，美國(guó)的需要保存在零下8攝氏度，我們的不需要。”在一次主題報(bào)告中中國(guó)工程院院士桑國(guó)衛(wèi)表示，近年來(lái)，我國(guó)重大品種研發(fā)成果顯著。

重大科研成果的落地與生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展相得益彰，大型制藥企業(yè)的“眼光”也有所調(diào)整，從購(gòu)買(mǎi)相對(duì)成熟的品種到可以在任何一個(gè)階段介入。

基石藥業(yè)CEO江寧軍說(shuō)出了他的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：在數(shù)據(jù)好、成藥性佳的基礎(chǔ)上，他還希望前期研究建立生物標(biāo)記物研發(fā)策略。“例如PD-1對(duì)這些患者有效，對(duì)另一些可能無(wú)效，個(gè)體不同，如果臨床前研究能夠同時(shí)配以伴隨體系的研究，我們更看重。”

而對(duì)于發(fā)表在《細(xì)胞》《自然》等頂級(jí)雜志上的論文延伸出的藥物先導(dǎo)，或者在重要國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議上做了口頭發(fā)言的，江寧軍表示都非常歡迎。“這些論文或發(fā)現(xiàn)在投稿過(guò)程中，已經(jīng)被很多‘高手’判斷過(guò)，我們也愿意更早深入了解。”

“什么時(shí)候投資，并沒(méi)有一定之規(guī)。”江寧軍否認(rèn)了只會(huì)投入獲得臨床許可批件的說(shuō)法，雖然越前期風(fēng)險(xiǎn)越大，但對(duì)于重大創(chuàng)新很愿意提前。“我們能提供更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床開(kāi)發(fā)指導(dǎo)，也有更豐富的推向市場(chǎng)的經(jīng)驗(yàn)。”

“目前來(lái)講，可選擇的項(xiàng)目非常多，但是擁有明確機(jī)理、解決重大問(wèn)題的創(chuàng)新并不多。”江寧軍說(shuō)，希望在從0到1的繼續(xù)研發(fā)過(guò)程中，能夠堅(jiān)持進(jìn)行理論研究。藥物機(jī)理越清晰，越能贏得市場(chǎng)青睞，加快臨床落地。

（科技日?qǐng)?bào)北京10月15日電）