南方醫科大學南方醫院腎內科國家腎臟病臨床醫學研究中心 劉友華

隨著人口老齡化和高血壓、糖尿病患者的增多，慢性腎臟病的發病率已占成年人口10%～13%。毋庸置疑，慢性腎病已經成為一種全球公共健康問題，嚴重威脅人類健康，且帶來巨大經濟負擔。因此，如何延緩慢性腎病進展，降低終末期腎病的發生率是當前國際醫學界所面臨的巨大挑戰和迫切難題。

無論病因如何，慢性腎病進展的最終歸途是腎臟纖維化、瘢痕組織的形成和腎功能衰竭。腎臟纖維化的病變特征是大量的炎性細胞浸潤、腎小管萎縮、間質肌成纖維細胞激活及其導致的細胞外基質成分過度堆積，最終取代正常的腎臟結構、形成瘢痕，造成腎臟功能的喪失與衰竭。大量臨床實踐和實驗數據表明，腎臟纖維化是導致腎功能逐漸喪失的主要因素，其病變程度與病情預后密切相關。因此，長期以來腎臟纖維化一直是國際腎臟病領域極其關注的研究熱點，而我們團隊作為國家腎臟病臨床研究中心，自然也格外關注這一科學問題。

誰推進了腎臟纖維化

從我們的研究成果看，發育信號Wnt在腎臟纖維化的發生、發展中起關鍵作用。特別是近年發現腎素血管緊張素系統中的多種基因都是Wnt直接的下游靶基因。由于腎素血管緊張素系統的活化是慢性腎病發生發展的關鍵機制，因此靶向抑制Wnt有望同時抑制該系統多種基因，這或許是未來治療腎臟纖維化的全新途徑。

從分子水平看，腎臟纖維化的分子基礎是細胞外基質的過度表達和堆積，其主要取決于腎臟間質肌成纖維細胞。當腎臟受損時，其主要損傷部位是腎小管上皮細胞。而受損的小管細胞如何誘導成纖維細胞活化，一直是困惑腎臟病專家的難題。在研究過程中，團隊發現音猬信號在腎小管上皮細胞特異表達，而其靶細胞則為間質成纖維細胞。據此提出音猬信號是人們長期尋找的一種腎小管細胞來源的成纖維細胞生長因子，介導“腎小管上皮-間充質細胞對話”。

另外，通過解析腎臟纖維化過程中組織微環境的分子變化，首次提出富含腱糖蛋-C的細胞外基質網架是促腎纖維化微環境的新概念。這些研究對闡明慢性腎病時細胞外基質過度沉積和瘢痕形成的機制，以及為研發靶向抑制成纖維細胞活化的治療方案提供了理論依據。

怎樣能無創監測病情

腎臟纖維化的診斷依賴腎活檢，屬創傷性檢查，難以多次重復。因此，尋找生物標志物，對發病過程進行無創而準確的動態監測是臨床亟待解決的問題。分析尿液中生物標志物可能是有效診斷腎臟病的新方法。經過努力，我們在尿液中鎖定了基質金屬蛋白-7，其水平與腎臟纖維化密切相關，或將成為未來對腎臟纖維化無創檢查和動態監測的“希望之星”。

如何對抗腎臟纖維化

遏制腎臟纖維化的進展是所有人的愿望。在前期的基礎研究中，我們已然發現了腎臟纖維化形成的關鍵因素。循著這一思路，團隊開始嘗試定向設計抑制腎纖維化的關鍵信號通路，篩選治療新藥。鑒于Wnt信號在腎臟纖維化中的重要作用，團隊采用小分子抑制劑，靶向阻斷這個信號通路保護腎臟。另外，我們也嘗試從中藥提取物中篩選、鑒定和純化一系列拮抗腎纖維化的單體化合物，并驗證了它們防治腎纖維化的療效。篩選和鑒定Klotho來源的多肽，證明它能阻斷腎性纖維化、減少蛋白尿、改善腎功能。相關成果已經獲得國家發明專利，有望開發出具有我國自主知識產權的抗腎臟纖維化新藥。

通過大樣本流行病學調查，我們發現葉酸缺乏是我國農村高血壓人群腎功能減退的重要危險因素。針對該特點，完成了“補充葉酸防治中國高血壓人群慢性腎損傷”的研究（CSPPT-CKD），證明補充葉酸使慢性腎病患者的腎功能減退風險降低56%，同時顯著降低腎功能減退和死亡聯合終點的風險。

另外，通過前瞻性隨機對照研究證實，采用腎素血管緊張素系統阻斷劑向上滴定法治療，能顯著降低晚期慢性腎病患者進展為終末期腎病的風險，甚至第4期慢性腎病患者也能因上述治療而受益。如今，這些臨床研究結果已被國際慢性腎病臨床指南（KDIGO）采納。

腎臟纖維化是一個高度動態的過程，學術問題復雜，需要更深入研究的課題還有很多。比如闡明腎臟肌成纖維細胞的來源、激活和異質性；分析腎臟纖維化各種重要信號通路的相互作用；探討腎臟纖維化的遺傳和表觀遺傳學機制；建立風險預測體系；研發新藥或新途徑等，這些都是我們團隊和國內同行今后需要努力解決的。