湯用彤不善交際，因此朋友不多，但吳宓卻是他最相知的親密朋友之一。湯用彤與吳宓的友誼始于1911年，他倆分別從北京順天學校、西安宏道學校考入北京清華學校，由同窗而結為密友。兩人都極愛好文學，并以文學的根祗在于思想為共識。在清華學校，吳宓曾三次寫詩示贈湯用彤，友情之深厚可見一斑。

在性格上，湯用彤沉著穩健，溫厚善良，吳宓則心熱而行篤，有時容易感情用事。從清華畢業后，他們相繼赴美留學，相會于哈佛大學。由于讀書十分用功，成為當時中國留學生在哈佛中的佼佼者，他們二人與陳寅恪一起被譽為“哈佛三杰”。

湯用彤和吳宓無所不談，包括婚姻家事。1929年2月21日，吳宓告訴湯用彤因與夫人陳心一性情不合，長期冷戰，同時又有意于毛彥文，因此想離婚。受傳統儒家禮教思想影響甚深的湯用彤當然十分著急，于是毅然對吳宓“約法三章”：“第一，離婚之事，在宓萬可不行，且必痛苦；第二，平日可一身常居清華，自求高尚之娛樂；第三，僅對彥或他人為精神之愛，對心一已為不貞；第四，此事極難行，蓋精神之愛，易流為實際或身體之愛，至愛深不能忍耐時，宓與彥皆苦，而宓益左右為難，欲脫羈絆而不得矣；第五，今宜極力與心一和好，他日如至萬不能容忍同居之時，再議分離，但不能預存此想；第六，與心一分離后，再審計對彥之方針，在離前，凡對彥所思所行，良心上無負于心一。此諸點湯望宓熟記之。”

然而，吳宓是性情中人，最終還是因感情原因于1929年9月11日與陳心一離婚。但是，由此可以看出湯用彤與吳宓間的深厚友情。這件由吳宓自己披露的往事，也成為他與湯用彤相交半個多世紀的一段佳話。