1926年1月，程潛所部被改編為國民革命軍第六軍，程潛任軍長。新組建的第六軍統一編為第十七、十八、十九三個師，以及兩個炮兵營，共產黨人林伯渠擔任了第六軍的黨代表兼政治部主任，部隊中團以下軍官的共產黨員比例占1/3。

北伐開始后，程潛的第六軍作為預備隊隨主攻部隊行動。戰場重心移至江西后，程潛率第六軍由湖北攻入江西，最終攻克南昌城，但被孫傳芳反攻，第六軍損失過半。經重組后再戰，1927年1月23日，第六軍第十九師自中華門率先沖入南京城。

3月下旬，為不使蔣介石在南京另建中心的陰謀得逞，武漢國民政府命令二、六兩軍控制南京，并責成程潛如遇違抗即可將蔣逮捕。但程潛“主張商謀妥協”，并拉林伯渠回武漢“勸合”。

這時的第六軍第十七師師長楊杰已被蔣介石收買，十八師早已脫離第六軍建制。4月28日，蔣介石解除十九師的武裝，派楊杰擔任第六軍軍長。程潛聞訊后潛回南京，打算將第十九師調往武漢，以失敗告終。不久，程潛受武漢國民政府之命重建第六軍，仍任軍長職，在擊退夏斗寅、楊森對武漢的進攻中發揮了很大作用。蔣介石得知后，把他的第六軍改為第十八軍。

“七一五”政變后，程潛率部討伐蔣介石。寧漢合流后，程潛又與南京政府桂系聯合，派人回收已經改編為第十八軍的老六軍部眾。10月15日，南京政府命程潛率第六軍，會同李宗仁、朱培德討伐唐生智，奪取了湖北、湖南地盤。此后，程潛成為兩湖政務委員會主席兼湖南省主席，因討唐前李宗仁與程潛有約在先，不得不與程潛分享湖南大權，但湖南正好處在從武漢到桂系后方廣西的必經之路上，讓李宗仁感到如芒刺在背。

蔣介石于1928年2月完成了對黨、政、軍大權的重新控制，程潛卻予以反對。蔣便將第四集團軍總司令、武漢政治分會主席職位交給桂系李宗仁。在程潛看來這兩個職位本應屬于自己，程、桂矛盾趨于激化。5月21日，李宗仁突然軟禁了程潛。5月23日，蔣介石免除程潛本兼各職。程潛下臺后，第六軍被迫由湖南開往江西途中，一部由周希武、張其雄率領投奔何鍵，另一部在江西被繳械，該軍番號撤銷，殘部一個營突圍到福建，也被收編。至此，程潛艱辛組建的新六軍被蔣介石所消滅。